Преодолеть болезнь: Фармакотерапия - Психофармакологическая эра. Аминазин

 Н.В. Захарова, врач-психиатр

Аминазин

История разработки и внедрения в повседневную практику аминазина настолько исполнена духом авантюризма, исследовательского азарта и самоотверженности некоторых героев тех событий, а также интриг, жажды признания и споров о значимости вклада каждого из участников, что вполне могла бы лечь в основу сценария захватывающей киноленты. Авторы-разработчики препарата, сделавшего переворот в психиатрическом мире, не были именитыми учеными мужами, прошли тяготы Второй Мировой войны и работали в ничем до этого не примечательных клиниках, а после того, как стало понятно, что найдено революционное средство для лечения большого спектра психических расстройств, развернулись нешуточные споры о значимости вклада каждого из исследователей,

Начать надо с того, что до середины ХХ века стационарное лечение большинства пациентов с психическими расстройствами длилось более года, около трети всех больных шизофренией оставались в больницах до конца дней. Амбулаторной психиатрической службы, исключая уютные кабинеты дорогих психоаналитиков не существовало, а закрытые психиатрические клиники, за редким исключением, строили на окраинах городов. В этих заведениях, внушавших обывателям правомерные чувства страха и печали, легкие формы патологии лечили физиопроцедурами и психотерапией (водолечение, прогулки, развивающие и развлекающие занятия, долгие беседы), в случаях кратковременных острых приступов применяли смирительные рубашки, инъекции барбитуратов или алкалоиды растительного происхождения, для самых тяжелых неизлечимых случаев был разработан метод психохирургии - иссекание определенных областей головного мозга путём ввода инструментов внутрь черепа, в том числе и через глазницу. Несмотря на то, что сведения об успешных исходах психохирургии были противоречивы, тогда как осложнения - нередки и фатальны для пациентов, метод был особенно популярен в США вследствие дешевизны и относительной простоты выполнения. За разработку лоботомии автор получил Нобелевскую премию, а по дорогам Соединённых Штатов колесили “лоботомобили” для широкомасштабной “помощи буйнопомешанным”. Во всем мире было проведено более полумиллиона таких операций, в Америке в период с 1936 до 1955 официально зафиксировано порядка 45000 психохирургических вмешательств - то есть 3000 в год или 100 операций ежедневно если не считать выходные дни...

Тем временем в послевоенной Европе, восстанавливающийся после страшных событий, больницы были переполнены солдатами и гражданскими с осложнениями ранений и увечий. Необходимость оказания большого объёма хирургической помощи способствовала её совершенствованию и оживляла поиск новых средств для анестезии во время операций, так как далеко не во всех случаях был возможен классический масочный наркоз эфиром и обезболивание морфином. Во Франции, почти не пострадавшей от бомбежек, сложились благоприятные условия для развития химической и фармакологической промышленности.

анри лабори.jpg

Так, он предположил, что причиной одного из самых распространённых осложнений, приводящих к летальному исходу во время операций - гемодинамического шока - выступает аллергическая (иммунологическая) реакция, и стал применять для премедикации антигистаминный препараты фенотиазинового ряда (к “потомкам” которых относятся известные по сей день супрастин, димедрол, тавегил и церукал). Внимательно наблюдая за реакцией пациентов, Лабори отметил некоторый седативный (успокоительный) эффект в виде снижения тревоги, появления сонливости, легкой апатии, о чем и составил подробный отчёт. Психиатры того времени не впечатлились заявленным эффектом, первые препараты фенотиазинового ряда не нашли широкого применения в связи с низкой эффективностью. Лабори обратился напрямую к производителю с предложением разработать препарат на основе фенотиазина, но с усиленным транквилизирующим действием.Анри Лабори, худощавый, вдумчивый и энергичный хирург, служивший во время войны во флоте и не только привыкший к рискованным операциям в самых экстремальных условиях, но и истово увлечённый своей профессией, основываясь на глубоких познаниях биохимических процессов в организме, довольно смело разрабатывал различные способы предоперационной подготовки и улучшения реабилитационного периода.

поль шарпантье.jpg

Руководство завода “Рон-Пуленк”, выпускавшего фенотиазин, поручило это задание ведущему химику - Полю Шарпантье, прославившемуся благодаря сделанному незадолго до описываемых событий важное фармакологическое открытие. Шарпантье обнаружил, что действие многих препаратов усиливается при внедрении атомов хлора в основную формулу молекулы биологических веществ. Таким образом уже были синтезированы несколько препаратов других клинических групп, актуальных и по сей день.

Хлорировав несколько препаратов, обладавших седативный эффектом, химики отправили их на доклинические испытания в фармакологическую лабораторию. Этот день - 11 декабря 1950 принято считать началом эры психофармакотерапии психических заболеваний, именно тогда зафиксировано получение хлорпромазина, который проходил под кодом RP-4560.

Лабораторией доклинических фармакологических исследований (проводившихся на животных, чаще всего на крысах), руководила Симона Курвуазье, остроумная и эффектная дама, сфокусировавшая свой научный интерес на препаратах, оказывающих седативный эффект. Она неутомимо придумывала новые задания для своих подопытных питомцев, исследуя изменения скорости условных рефлексов и скрупулезно фиксируя разницу во времени наступления желаемого результата. Наблюдая часами за изменением поведения крыс, получавших различные препараты, профессор Курвуазье выделила как наиболее эффективный тот самый RP-4560, который и рекомендовала для дальнейших клинических испытаний. После определения эффективных и безопасных допустимых концентраций хлорпромазина, оптимальной концентрации его раствора, препарат был рекомендован для следующего этапа испытаний.

симона курвуазье.jpg


Суть второй фазы доклинических (до момента одобрения препаратов для назначения больным) исследований заключается в определении переносимости препаратов здоровыми добровольцами, найти которых оказалось не так-то просто. Большинство психиатров того времени весьма скептически относились к новым химическим соединениям, опасаясь отсроченного развития химической зависимости как в случаях кокаина и барбитуратов. В тот период ещё не была известна биохимическая природа психических расстройств, сведения о нейромедиаторных системах головного мозга были отрывочны и поверхностны, а сами заболевания, не смотря на разработанную классификацию и четкие описания, оставались в большей степени загадочны.

Согласиться на испытание препарата с заявленным заранее психотропными эффектом могли только настоящие авантюристы. И такие не заставили себя долго ждать. Осторожный и весьма предприимчивый Леон Шерток, профессор психиатрии белорусского происхождения, специализировавшийся на лечении психосоматических расстройств гипнозом, и его аспирантка Корнелия Кварти, в прошлом партизанка и участница итальянского подпольного движения, нашедшие своё призвание в провинциальной французской психиатрической больнице, согласились протоколировать действие хлорпромазина на здорового человека. И если профессор не рискнул принимать неизвестный ранее препарат, то юная Корнелия согласилась протестировать действие препарата на себе, мотивируя это тем, что как врач-психиатр будет способна вести отчёт о влиянии препарата на психику здорового человека. Конечно же, первое в мире внутривенное вливание хлорпромазина (таблетированные или капсулированные формы препаратов являются заключительным этапом создания лекарственных препаратов) контролировал не только психиатр Шерток, но и тот самый увлечённый своей профессией худощавый хирург Лабори, готовый в любую секунду оказать неотложную помощь.

корнелия кварти.jpg

Корнелия сколько могла четко описывала свои ощущения - снижение напряжения и тревоги, естественного в её положении “первопроходца и подопытного кролика”, ощущение внутреннего спокойствия, отрешенности от окружающего, апатии, сонливости до тех пор, пока не уснула. После чего инфузионнную систему сняли во избежание токсического эффекта. Медикаментозный сон был относительно поверхностным, не сопровождался снижением порога болевой чувствительности, а пробуждение хотя и оставляло чувство сонливости, не снижало в целом трудоспособности. Корнелия даже отметила “миролюбие” и нежелание бороться, что было принято за некоторое смягчение черт её бунтарского нрава. Дальнейшее наблюдение не выявило признаков развития психической или химической зависимости и хлорпромазин успешно был рекомендован для клинических испытаний в ходе лечения больных психотическими расстройствами.

Самое очевидное действие хлорпромазина - мощный успокоительный эффект - решено было испытать на пациенте, находившемся в тяжелом маниакально-психотическом возбуждении, нуждавшемся в фиксации - использовании смирительной рубашки. Дата 19 января 1952 года осталась в истории психиатри - именно в этот дель врачи госпиталя Валь-де-Грас Жозеф Амон, Жан Парер и Жан Велль начали вводиитьраствор хлорпромазина в сочетании с барбитуратами 19-летнему пациенту в острейшем состоянии. Потребовалось всего две с половиной недели лечения и молодой человек, полностью восстановившись, был выписан из клиники домой. Доклад об таком поразительном эффекте в отношении симптомов маниакального возбуждения препарата был сделан на врачебной конференции в марте 1952 года. Препаратом заинтересовались психиатры других клиник.

Докторов клиники Святой Анны - Жана Делей и Пьера Деникера принято называть “крестными отцами” аминазина - именно они первыми открыли антипсихотический эффект препарата, используя его в качестве единственного лекарства у пациентов с шизофренией. Как по волшебству на фоне лечения у больных постепенно купировались галлюцинации и бред, сроки госпитализации сокращались до нескольких недель.

жан деле.jpgпьер деникер.jpg

Началась новая эра… Воодушевление психиатров не знало границ. Действительно, вязки и смирительные рубашки оказались не нужны, как и комнаты, обитые войлоком, благополучно была упразднена лоботомия. Уже к 1955 году число назначений хлорпромазина, выпускавшегося под различными торговыми марками (аминазин, торазин) исчислялось десятками миллионов. Психиатрическая помощь стремительно эволюционировала с развитием внебольничный форм оказания помощи в связи с тем, что психозы удавалось быстро купировать, сроки госпитализации значительно сокращались. Кроме того, произошёл значительный толчок для разработки других форм антипсихотиков, что открыло новые горизонты оказания полноценной гуманной помощи пациентам для максимальной адаптации их в обществе.

А в среде разработчиков и исследователей начался жаркий спор за право получать Нобелевскую премию в области медицины. сопоставлялись даты публикаций результатов, полнота изложения клинических наблюдений, приводились аргументы о целесообразности и качестве назначений. Конечно, Нобелевский комитет не мог обойти вниманием столь значительный вклад в развитие медицины. После досконального изучения всех материалов и документах было решено премировать Даниеля Бове, о котором в этой истории пока не упоминалось. Создание фенотиазина, на основании которого в последующем были разработаны антигистаминные, антипсихотические, противорвотные препараты - не единственное достижение этого гениального фармаколога. Устанавливая связи между строением молекулы и действием препарата Бове заложил основу для дальнейших фармакологических исследований.

Аминазин, как первый препарат фенотиазинового ряда по сей день является “золотым стандартом” антипсихотической терапии, именно в аминазиновом эквиваленте проводится расчёт дозы других препаратов, применяемых для купирования психотических расстройств, то есть, все фармакологические эффекты антипсихотических средств принято сопоставлять с действием аминазина.

В повседневной практике на современном этапе применение аминазина возможно как в качестве препарата “скорой помощи”, так и при длительном курсовом лечении.

Рассмотрим весь довольно-таки широкий спектр эффектов аминазина (обуславливающий его универсальность применения не только в сфере помощи пациентам с психическими расстройствами, но и в других областях медицины в порядке убывания актуальности.

Седатация (успокаивающий эффект). Этот эффект используется как в психиатрической практике, так и в общей медицине для устранения признаков психомоторного возбуждения в рамках различных состояний - тревоги, болезненной эйфории, помрачения сознания, сопровождающих в том числе и соматическую патологию, травмы, хирургические заболевания. Снижение уровня ажитации (возбуждения) наступает, как правило, на дозировке 25-75 мг в случае непсихотической её причины, а глубокий медикаментозный сон вызывают дозы 100-150 мг. Следует подчеркнуть, что при курсовом назначении аминазина не происходит адаптации пациента к дозе, то есть, не возникает потребности увеличивать дозировку.

Купирование психотических расстройств. Этот эффект относительно слабый по сравнению с другими антипсихотиками и проявляется на больших дозах препарата (300-1000 мг) поэтому для лечения психозов аминазин в качестве монотерапии, как правило не назначается.

Антигистаминный (противоаллергический) на практике не применяется вследствие выраженного седативного влияния. А сонливость на фоне приема супрастина или димедрола объясняется их химическим сродством с аминазином.

Противотревожный. Этот эффект используется только в случаях психотической тревоги с ажитацией

Противорвотный и противоикотный - при церебральном (мозговом) происхождении этих симптомов, например, после тяжелых травм черепа.

Потенцирующий, или усиливающий действие других психотропных препаратов, и антирезистентныйээфекты используются в случаях неэффективности других препаратов.

Конечно, как и любого другого лекарственного средства, у аминазина есть и побочные действия, однако некоторые из них оказались полезными для лечения некоторых симптомов.

Снижение температуры тела - как повышенной, так и нормальной. Это одно из нежелательных явлений действия аминазина, которое может быть весьма полезным. Академик А.С. Тиганов  рекомендуетаминазин в качестве единственного препарата для лечения одного из самых угрожающих состояний в психиатрии - фебрильной шизофрении, сопровождающейся лихорадкой до 40-41 градусов. Антипсихотики других групп в этих случаях неэффективны. Небольшие дозы аминазина также добавляют в “литические смеси” при тяжелых лихорадках инфекционной и неинфекционной природы (смешивая в один прием аминазин, нестероидное противовоспалительное средство и спазмолитик) для быстрого снижения температуры тела.

Снижение артериального давления считается ещё одним нежелательным явлением антипсихотической терапии, хотя в некоторых случаях артериальной гипертензии, сопровождающейся вегетативной лабильностью и тревогой, атипичными паническими атаками, назначение аминазина вполне оправдано. Как правило, аминазин в драже для перорального приема не вызывает значительного падения артериального давления, а риск коллапса (выраженной гипотензии) врачи в стационаре снижают назначением дополнительных средств.

Обязательно стоит упомянуть и о нежелательных явлениях, которые требуют добавления специальных препаратов-корректоров, изменения дозы, а иногда и отмены аминазина. В первую очередь, это нейролептический синдром, характерный для всех антипсихотических препаратов первых генераций. Симптоматика нейролепсии – тремор различных частей, нарушение походки, скованность скелетной мускулатуры и т.д. – полностью купируются через 1-2 дня после полной отмены препарата либо при назначении лекарств, корректирующих этот эффект. Другим побочным явлением, которое является по сути противопоказанием для курсового назначения аминазина является депрессогенный эффект – то есть развитие подавленности, апатии, чувства безрадостности на фоне лечения психотической симптоматики после купирования бреда и галлюцинаций. По этому поводу мнения специалистов расходятся: существующее мнение о депрессогенном влиянии амназина находит контраргументы. Так, например, по данным некоторых исследований, становление ремиссии после перенесенного психотического приступа в большинстве случаев проходит через стадию астении и апатии, что может объясняться истощением резервов нейромедиаторов головного мозга. Назначение амназина в таких случаях в качестве противорецидивной терапии не оправдано, и врачи, как правило, рекомендуют антипсихотики с активизирующим действием в сочетании с небольшими дозами антидепрессантов, подбор которых происходит с учетом всех индивидуальных особенностей пациентов.