Преодолеть болезнь: Фармакотерапия - Загадки антидепрессантов. Часть 1.

Часть1

Н.В. Захарова, врач-психиатр

Антидепрессанты – многочисленная и весьма разнородная психофармакологическая группа, объединенная по принципу сходства терапевтических воздействий. Практика свидетельствует о том, что порядка сотни патологических состояний можно с успехом лечить антидепрессантами.

Показания к применению антидепрессантов:

Эндогенные психические заболевания:

Рекуррентное депрессивное расстройство

Биполярное аффективное расстройство

Дистимия

Постпсихотическая депрессия.

Психические заболевания невротического уровня:

Психогенные психические заболевания, сопровождающиеся депрессивными симптомами

Паническое расстройство

Генерализованное тревожное расстройство

Социофобия

Булимия и нервная анорексия

Энурез

Синдром навязчивых состояний

Посттравматическое стрессовое расстройство

Соматогенные психические расстройства:

Невропатические боли

Депрессивные состояния при органическом поражении ЦНС (в том числе сосудистые заболевания позднего возраста)

Психосоматические заболевания, сопровождающиеся снижением фона настроения


Как видно из приведенного списка, с помощью антидепрессантов успешно лечатся  как эндогенные, так и невротические, психогенные, а также психосоматические и соматопсихические расстройства.

Рассмотрим, как действуют антидепрессанты на примере лечения основного заболевания, при котором они показаны. Речь идет о большой униполярной депрессии или рекуррентном депрессивном расстройстве, в основе которого лежит наследственно-конституциональная предрасположенность к формированию периодов сниженного настроения. Это заболевание относится к эндогенным психическим расстройствам, которые на современном этапе принято называть многофакторными, то есть, возникающими при стечении целого ряда обстоятельств, среди которых и индивидуальная генетическая предрасположенность, и условия формирования характера человека на всех этапах - от детского возраста до периода заката, и социальное окружение, и общее физическое состояние организма.

Помимо основных симптомов депрессии (подавленный фон настроения, утрата энергичности, снижение уровня привычных интересов и удовольствия на фоне повышения утомляемости с замедлением психомоторных функций), важным диагностическим критерием эндогенной депрессии является аутохтонность (беспричинность) возникновения повторных эпизодов, в том числе кратковременных рецидивов – на 1-2 дня или неделю, а также сезонность периодов. 

Хотя эндогенная или меланхолическая депрессия (меланхолия - др.- греч. “чёрная желчь”) как заболевание было известно еще с античных времён, в конце XIX века оказалось в центре непримиримых, на первый взгляд, споров психиатров и рассматривалась с двух базовых позиций: в качестве депрессивного невроза с точки зрения психоанализа и в виде одной из форм маниакально-депрессивного психоза в толковании клинической психиатрии. В последующем каждый из этих взглядов расширялся и дополнялся, но на сегодняшний день психиатры близки к согласию и объединении накопленных знаний в общую концепцию.

Экскурс в историю

freud.jpg

Зигмунд Фрейд, основоположник психоаналитического подхода, из которого “произросло” большинство современных психотерапевтических методик, разделял печаль и меланхолию. Печалью он называл, по сути, психогенные реакции, возникающие в ответ на психотравмирующие факторы, когда предмет утраты известен, понятна его ценность и значимость в жизни человека. При меланхолии же происходит, по мнению  Фрейда, “более идеальная по своей природе потеря” - то есть, за зачастую беспричинное снижение настроения обуславливается внутренними (“бессознательными”) механизмами. В отличии от печали, при меланхолической депрессии происходит “необыкновенное понижение своего самочувствия, огромное обеднение “Я”, автор подчеркивает “при печали обеднел и опустел весь мир, при меланхолии - само “Я”. Пациенты “рисуют свое “я” недостойным, ни к чему не годным, заслуживающим морального осуждения,  упрекают себя, бранят и ждут отвержения и наказания”. Согласно описанию Фрейда, пациенты не понимают перемены в психике, и становятся склонными критично и негативно расценивать прошлое и не ждать ничего хорошего от будущего.

Тем временем клинические психиатры при разработке систематики психических заболеваний, объединили униполярную рекуррентную депрессию с другими эндогенными заболеваниям по причине отсутствия сколько-нибудь понятных на тот период факторов ее возникновения. Предполагались какие-то внутренние биологические субстраты, лежащие в основе заболевания, поиск которых стал в последующем предметом лабораторных исследований. 

Спустя несколько десятилетий психоаналитическая концепция депрессивного невроза обрела новое звучание после того, как Аарон Бек разработал когнитивную модель депрессии, согласно которой развитие меланхолической депрессии тесно сопряжено с мысленными установками пациентов о собственной неполноценности, никчемности, с негативно окрашенной оценкой прошлой жизни и пессимистического взгляда в будущее. То есть, при эндогенной депрессии существует склонность к депрессивным установкам и убеждениям, трудности обретения уверенности в себе, формированию феномена “выученной беспомощности”, которые запускают цикл подавленного настроения.  С тех пор когнитивные психотерапевты, говоря очень упрощенно, помогая пациентам постепенно преодолевать указанную триаду убеждений, весьма успешно помогают найти выход из депрессии.

Одновременно с созданием когнитивной модели депрессии в клиническую практику вводятся антидепрессанты, создание которых было случайным и произошло лишь благодаря наблюдательности врачей. Известно, что во время испытания нового противотуберкулезного средства были отмечены улучшение настроения пациентов, возрастание оптимизма относительно исхода заболевания, нормализация сна и аппетита. Закономерное предположение об антидепрессивном влиянии препарата подтвердилось в исследовании пациентов психиатрических стационаров. С началом психофармакологической эры - с середины ХХ века - биохимики и нейрофизиологи пытались разгадать биологические основы депрессии, фармакологические лаборатории и заводы пускались на поиски новых лекарственных средств, по всему миру проводились сотни и тысячи клинических испытаний. Традиционные научные психиатрические школы не на шутку спорили - что считать депрессией, каковы критерии диагностики и начала терапии антидепрессантами и какой эффект терапии считать достаточным для отмены лекарственных назначений.

В результате многолетней научной полемики в 80-х годах прошлого столетия определены основные критерии выздоровления от большой депрессии и разработаны протоколы биологического лечения. Однако ни столь пристальное внимание при изучении симптомов депрессии, ни внедрение в практику новых антидепрессантов не решило задачи полного восстановления и возврата абсолютно всех пациентов к ощущению психического благополучия. Согласно данным многих руководств по психофармакотерапии, выздоровления после первого эпизода большой депрессии можно ожидать лишь в 50% наблюдений на фоне адекватной (длительностью не менее 6 недель в достаточных дозах) терапии антидепрессантами. В 10-15% состояние не изменяется и симптомы депрессии не уменьшаются – развивается так называемое резистентное к терапии состояние депрессии, или хроническая депрессия. В остальных случаях формируется ремиссия с остаточными депрессивными симптомами. Известно, что после повторных эпизодов депрессии эти показатели изменяются в сторону неблагоприятного течения заболевания – шанс полного выздоровления снижается, а риск сохранения субклинических (на пороговом уровне диагностики) расстройств увеличивается. Это приводит к широкому назначению антидепрессантов, возрастанию социального бремени аффективных расстройств (снижение трудоспособности, суицидальный риск и т.д.). Следует вкратце упомянуть, что попытки лечения депрессий стимуляторами различных классов (как известно, настроение могут поднять множество веществ, в том числе алкоголь или амфетамины), в отличие от антидепрессантов, оказались безуспешны в силу кратковременного эффекта эйфории или благодушия, развития химической зависимости и токсического воздействия на нервную систему.

На основании фундаментальных данных, полученных в области нейрохимии и нейрофизики, предполагается, что ключевым фармакологическим эффектом антидепрессантов является блокада мембранных белков нейронов головного мозга, которые регулируют обмен норадреналина и серотонина и их активность в синапсах (местах взаимодействия нейронов). Большинство современных антидепрессантов были разработаны с целью оказания предельно выборочного и мощного воздействия на отдельные рецепторы высокоспецифических нейронов в определенных отделах мозга. К настоящему времени фармакологические особенности и механизмы действия антидепрессантов в отношении симптомов большой депрессии считаются хорошо изученными, но на поверку оказывается, что вопросов больше, чем ответов.

Экскурс в нейрохимию

За эмоциональное состояние (аффективный фон) отвечают нейроны лимбической системы и префронтальной зоны коры головного мозга. 

brain.png

Считается, что три основных нейромедиатора из группы моноаминов - серотонин, дофамин и норадреналин - взаимодействуя с рецепторами различных типов (для оценки сложности и многообразия вариантов их взаимодействия, следует подчеркнуть, что, к примеру, серотониновых рецепторов существует 7 типов и 13 подтипов), регулируют не только фон настроения, но и процессы пищеварения и аппетита, сердечный ритм и артериальное давление, функции сна и бодрствования, способность к сосредоточению, внимание, процессы восприятия – то есть, всю бесчисленную палитру эмоциональных состояний, функции вегетативной и центральной нервной системы, в том числе и когнитивные способности.

медиаторы.jpg

Так вот при клинических формах меланхолической депрессии происходит нарушение обмена этих нейромедиаторов, что проявляется в виде не только снижения фона настроения, утраты интересов и удовольствия от привычных вещей, снижением энергии, повышением утомляемости, но и снижением способности к сосредоточенной деятельности, падением самооценки и появлением чувства неуверенности в себе, развития идей виновности, самоуничижения, ощущения бессмысленности жизни, мрачной и пессимистичной оценки как прошлого, так и будущего. Кроме того, нарушаются витальные (основанные на инстинкте самосохранения, жажды жизни) функции – снижается аппетит, появляются аутодеструктивные тенденции вплоть до решения покончить с собой. Препаратами выбора в таких состояниях на сегодняшний день являются антидепрессанты, причём одной из самых назначаемых (эффективных и безопасных) групп выступают СИОЗС - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Для простоты восприятия сложного материала ниже по тексту условно исключены другие нейромедиаторы, и речь в основном будет идти о судьбе серотонина в нейронах головного мозга при депрессии и вне её.

Итак, согласно моноаминовой (или серотониновой) теории, в основе процесса формирования депрессии лежит нарушение обмена серотонина между нейронами определенных областей головного мозга. Антидепрессанты призваны исправить эти нарушения.

Загадки антидепрессантов

В истории с применением на практике препаратов из разряда антидепрессантов есть несколько любопытных общеизвестных, но не до конца понятных моментов.

Во-первых, согласно данным контролируемых исследований, плацебо-эффект наблюдается у 20-40% пациентов с депрессией на ранних этапах терапии. Это проявляется в том, что пациенты чувствуют себя лучше уже с первых дней приема препаратов, а затем, спустя две-три недели вновь испытывают подавленность. Плацебо-эффект менее вероятен у больных с более тяжелыми депрессивными нарушениями.

Во-вторых, доказанная эффективность антидепрессантов улучшать фон настроения наблюдается только у больных с депрессией, на здоровых людей антидепрессанты лечебного эффекта не оказывают, настроение у них не поднимают.

Во-третьих, самой интригующей загадкой остается отсроченный лечебный эффект препаратов этой группы. Уже в ранних, проводимых на заре эры психофармакотерапии, исследованиях действия антидепрессантов, которые действовали «тотально» - необратимо подавляя активность ферментов, участвующих в обмене основных нейромедиаторов во всех отделах головного мозга, свидетельствовали о наступлении терапевтического эффекта лишь спустя 1-2 недели от начала приема препаратов. Производители современных препаратов инструктируют врачей о возможном наступлении положительного эффекта на 5-7 день от начала терапии. Почему-то не смотря на то, что силы фармацевтических корпораций были брошены на разработку новых и новых генераций антидепрессантов, этот феномен остается не вполне объяснимым...

Для разгадки этих феноменов одних биохимических данных оказалось недостаточно. Моноаминовая теория, объяснив молекулярные механизмы, не приоткрыла тайны. Существует несколько основных предположений, косвенно объясняющих удивительный терапевтический эффект антидепрессантов:

Гипотеза когнтивно-нейропсихологического действия антидепрессантов

Гипотеза нейропластического действия антидепрессантов

Гипотеза эпигенетической активности антидепрессантов

Рассмотри каждый из них подробно в отдельных публикациях.